Trois pathologies ciblées autour des protéines kinases

Notre recherche se fonde sur l’inhibition des protéines kinases.

Les kinases sont responsables de la phosphorylation, l’addition d’un groupe phosphate à une molécule biologique. Cette réaction étant impliquée dans la quasi-totalié des mécanismes physiologiques et cellulaires, des anomalies de phosphorylation sont observées dans de nombreuses pathologies humaines, en particulier les pathologies qui impliquent une prolifération cellulaire.

Par conséquent, les recherches menées par ManRos Therapeutics sur la mucoviscidose, la polykystose rénale et la maladie d’Alzheimer sont largement complémentaires et très synergiques. Elles partagent des cibles communes et utilisent les mêmes mécanismes d’action.

Mucoviscidose (CF)

Une maladie orpheline rare…

La mucoviscidose est une maladie mortelle qui affecte les facultés immunitaires des patients qui en souffrent. Les malades sont touchés très jeunes, dès l’enfance. La mucoviscidose concerne environ une naissance sur 2500 chez les populations caucasiennes.

  • 80 000 patients dans le monde
  • 33 000 aux Etats-Unis
  • 40 000 en Europe
  • 6 500 en France

La mucoviscidose est une maladie génétique causée par diverses mutations du gène régulateur du canal transmembranaire CFTR. Il y a, à ce jour, plus de 2000 mutations connues qui affectent le gène CFTR. La mutation la plus commune dans le monde, y compris dans la communauté européenne, est la F508del-CFTR. En effet, environ 75% des allèles mucoviscidose contiennent la variation ΔF508 dans laquelle le triplet codon a disparu, entrainant une délétion de la phénylalanine à la position 508 dans la protéine.

… qui affecte les fonctions respiratoires

Les patients atteints de CF souffrent d’insuffisances respiratoires. De nombreux patients développent également des infections pulmonaires chroniques, en particulier des infections par Pseudomonas aeruginosa. Celles-ci sont les plus fréquentes : entre 70 et 80% des patients atteints de mucoviscidose sont affectés durant leur enfance. Les patients atteints de mucoviscidose développent également des infections fongiques telles que l’Aspergillus broncho-pulmonaire. D’après une étude réalisée au début des années 2000, 80 à 95% des patients atteints de mucoviscidose succombent suite à un problème respiratoire causé par une infection bactérienne.

Parmi les complications qui accompagnent la mucoviscidose, les plus fréquentes sont les diabètes (CFRD) (20-50% des adolescents et adultes atteints par la mucoviscidose) et les maladies liées à une production excessive d’enzyme par le foie et le pancréa.

Polykystose rénale (PKD)

La maladie génétique la plus répandue…

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est la maladie génétique humaine la plus courante.

Sa prévalence est d’environ un cas pour 500 à 1000 naissances.

  • 650 000 aux Etats-Unis
  • plus de 800 000 patients en Europe
  • 80 000 en France
  • et 12 million dans le monde.

… contre laquelle aucun traitement efficace n’existe

Elle est caractérisée par le développement de kystes remplis de liquide dans les reins, le foie, le pancréas, et d’autres organes. La PKD est due à des mutations sur le gène PKD1 (85%) ou le gène PKD2 (15%), qui encodent respectivement les protéines polycystin-1 et polycystin-2. Environ la moitié des patients atteints de PKD développent une insuffisance rénale terminale vers l’âge de 60 ans. Aucun traitement réellement efficace n’est disponible, même si des progrès significatifs ont été réalisés récemment, qui pourraient permettre l’identification de nouveaux traitements. Chez l’homme, les kystes croissent de 5% chaque année. La réduction de moitié de ce taux de croissance permettrait sans doute de repousser l’insuffisance rénale terminale, et améliorerait donc significativement la vie d’un grand nombre de patients atteints de PKD.

Maladie d’Alzheimer (AD) & Trisomie 21 (DS)

Un problème majeur de santé publique…

Selon l’Association Internationale contre la Maladie d’Alzheimer (ADIA), le nombre de malades souffrant de maladie d’Alzheimer va doubler dans les vingts prochaines années, passant de 35,6 millions en 2011 à plus de 65 millions en 2035. En Europe, la prévalence d’Alzheimer est d’environ 6,4% après 60 ans, et environ 20% après 80 ans (chiffres EURODEM). Les femmes sont trois fois plus touchées que les hommes, et l’espérance de vie des patients atteints de maladie d’Alzheimer n’est que de 3 à 8 ans après le diagnostic. Par ailleurs, la maladie d’Alzheimer est l’une des maladies les plus coûteuses dans les pays développés. Le coût total de la démence – dont la maladie d’Alzheimer est la forme la plus commune – était de 604 milliards de dollars en 2014 (70% en Europe de l’Ouest et Amérique du Nord). Spécifiquement, le coût de la maladie dans l’Union Européenne est de 160 milliards d’euros (1.3% du PIB) en 2008 dont 55% de soins informels. Chaque année, ce sont 2,2 millions d’années de vies qui sont perdues de la maladie d’Alzheimer. Le coût annuel de prise en charge atteint 22 000 euros par patient (2005), dont 26% de dépenses médicales.

… lié à la kinase DYRK1A

Comprendre le rôle et les fonctions de la kinase DYRK1A permettra de traiter quatre défauts cognitifs majeurs : la trisomie 21 (DS), les handicaps mentaux rares, les troubles du spectre autistique et la maladie d’Alzheimer. Toutes ces pathologies représentent une barrière considérable pour les patients, coupés du monde social et économique. La trisomie 21 est causée par la présence de 3 copies du chromosome 21, sur lequel le gène DYRK1A est situé. Elle représente toujours la première forme de handicap mental avec une prévalence de 1 pour 2000 naissances dans les pays développés, où le diagnostic prénatal est mis en oeuvre, et 1 pour 700 naissances dans les autres parties du monde. D’autres troubles cognitifs sont également dus au gène DYRK1A. Par ailleurs, de nombreuses protéines clés contribuent à la maladie d’Alzheimer. C’est le cas de Tau, PSEN1 et APP, qui sont phosphorylées par DYRK1A. Ainsi, une meilleure connaissance du fonctionnement cellulaire et moléculaire de DYRK1A dans le cerveau humain permettra certainement d’améliorer le traitement des maladies dues à la régulation anormale de cette kinase et des protéines qui interragissent avec elle.